马库什权利要求往往采用化学通式的形式将基于一定基础结构，具有一个或多个可变基团或可变量，具有相同性能或作用的一类化合物纳入专利保护范围，其具有极强的概括性。马库什权利要求一旦获得授权，将会形成相当宽泛甚至与其相对现有技术所作出贡献明显不相匹配的保护范围，而过宽的保护范围也会使得马库什权利要求的支持性、创造性等问题在无效程序及司法审判程序中面临较大的挑战。笔者在本文中结合涉及马库什化合物的实际案例，从权利要求是否能够得到说明书支持的角度探讨申请文件的撰写要求及注意事项，以期为大家在涉及马库什化合物的申请文件撰写实务上提供一定的参考与借鉴。
某无效宣告请求案涉及的专利权利要求保护一种的式I化合物或其可药用盐，其以马库什权利要求形式限定的结构如下：
该通式结构共涉及12个变量基团，分别为A、R⁰~R¹⁰，其对各变量基团进行限定时，均主张了较大的范围，且通式中所涉及的一半以上的变量基团又可被其他取代基进行复杂的二次取代，进而形成了大量组合方式，可解析出无数具体化合物。请求人提出的无效理由为权利要求1-14得不到说明书的支持，理由主要如下：
（1）从化合物构效关系看权利要求的化合物得不到说明书的支持。
首先，作为底物化合物的结构、大小、取代基团、亲水或者疏水的性能等对生物活性具有重要作用，从涉案专利说明书可以看出，当取代基发生微小变化时，化合物的活性就会发生很大甚至不可预期的变化。例如，实施例化合物14-1和14-2，仅仅是被取代的氨基上碳原子数较少的烷基的取代模式发生变化，化合物活性相差就至少10倍；类似地，实施例化合物19-8和19-11的Phos IC₅₀值相差至少1000倍；实施例化合物27-3和28-4、28-17和28-18两组化合物Phos IC₅₀值均相差至少100倍。其次，权利要求杂环基概括太宽，从涉案专利说明书可以看出，饱和杂环与不饱和杂环、杂环基通过杂原子（尤其是氮原子）或碳原子与剩余部分（苯环连接）相连对活性均有明显影响。例如实施例27-1和27-3，二者在R⁸处由饱和杂环变换为不饱和杂环，活性相差至少100倍；对于R⁸，说明书没有提供通过碳原子连接的代表实施例；对于R⁷，饱和杂环都是杂原子连接至分子的剩余部分（苯环），仅少量不饱和杂环基以碳原子连接至分子剩余部分，无法预期所有杂环基均具有专利权人声称的性质。
（2）从说明书公开的活性数据看权利要求的化合物得不到说明书的支持。
本专利要解决的技术问题是提供一种治疗与粘着斑激酶（下称FAK）相关联的信号级联功能障碍所导致病症的药物的化合物，所述化合物对于间变型淋巴瘤激酶（下称ALK）、胰岛素样生长因子受体（下称IGF-IR）、CDK以及70kD的zeta链相关蛋白酪氨酸激酶（下称ZAP-70）均具有抑制活性。而对于上述四方面的活性，本领域技术人员无法预期权利要求1范围内的所有化合物均能实现声称的效果，例如对于IGF-IR的活性，说明书中生物学结果的表格仅给出了部分化合物的活性数据，对大量的化合物没有提供活性数据，即便考虑已有数据，活性相差也较大，其他方面的活性同样存在上述问题，即本领域技术人员无法预期权利要求1范围内的所有化合物均能实现声称的效果。此外，在质疑权利要求1得不到说明书支持时，请求人还使用了证据1-4。其中，请求人使用证据1用于说明当与母核的苯环相连时，在C-4’位处引入哌嗪、吗琳、四氢吡咯、哌啶等杂环对于激酶的抑制活性远远高于引入含碳基团。使用证据2用于说明-NH-与-CH₂-的疏水性不同，键长和键角也不同，因此对化合物的活性将造成影响。使用证据3和证据4中专利权人在答复第三次审查意见通知书的内容用于说明哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基在本领域都是氮原子与其他部分连接，使用证据4中专利权人答复第一次和第二次审查意见通知书的陈述用于说明专利权人自认本专利的技术效果是同时具有FAK、CDK、ALK和IGF-IR四种活性。该专利说明书已经提供多达300余个具体化合物的FAK抑制活性数据，这些具体化合物的各个取代基分布也较为广泛，请求人又没有提供确切的证据表明本领域技术人员有理由怀疑其中的某些化合物不具有FAK抑制活性的情况下，单纯凭借说明书中公开的部分化合物活性数据之间的差异即否定权利要求1-13得到说明书支持的无效理由不能成立。
证据1和证据2与本专利化合物的主体结构不同，针对的酶受体不同，而且证据2中所述-NH-和-CN-位于（III）类化合物和（I）类化合物苯环的侧链上（具体指Y的位置），并非处于杂环中，与本专利所述杂环基所处位置不同；证据3-4公开的是哌啶、吗啉或哌嗪基的结构，并未涉及生物活性的讨论。在此情况下，即便考虑证据1-4的内容，也不能说明本专利权利要求1杂环基中采用杂原子与其他结构部分相连相比于采用碳原子与其他结构部分相连一定会导致本专利的化合物具有完全不同的活性，从而导致权利要求1得不到说明书的支持。此外，证据4中，虽然专利权人在答复审查意见通知书时陈述本专利化合物的有益效果包括所述四种抑制活性，但其论理逻辑是首先描述同为FAK抑制剂，从对比文件1无法获得本专利化合物的结构，并未否认本专利要解决的技术问题首先是提供一种具有FAK抑制活性的化合物，至于某些化合物在具有FAK抑制活性的前提下兼具其他一种或多种活性，是在该技术问题基础上更进一步要解决的技术问题，不能作为判断权利要求1能否得到说明书支持的依据，否则将与专利权人对现有技术所做的贡献不相适应。
从上述案例可知，在无效程序中，对于马库什权利要求而言，判断是否能得到说明书的支持时，一方面需基于说明书公开的整体内容，尤其是效果实施例的分布，结合申请日之前本领域技术人员的认知水平，考虑权利要求保护的化合物是否能够解决发明要解决的技术问题并达到相应的技术效果。另一方面，如果根据说明书充分公开的内容，不能否定权利要求保护的化合物可以解决发明要解决的技术问题，且在没有确切证据表明本领域技术人员有理由怀疑权利要求保护范围内的某些化合物不能达到所述技术效果，或无相反证据证明权利要求保护的化合物不能达到所述技术效果，则不能认为所述权利要求未得到说明书的支持。在无效程序的实践中，上述“确切证据”及“相反证据”往往涉及两类，一类是公知常识或披露了结构相近化合物的现有技术，拟基于构效关系的分析，从理论上佐证本领域技术人员有理由怀疑相关化合物无法解决发明所要解决的技术问题，而这类证据往往因为关联性不够而难以被认可（即脱离结构讨论活性或抛开活性讨论结构均是不恰当的）。另一类是活性测试报告，拟通过在相同条件下检测不同化合物的活性对比数据以证实个别化合物无法解决其声称的技术问题，而这类报告则容易因为真实性及关联性遭受质疑，比如活性测试过程公证难度大，相关实验人员难以参与口审质证，其真实性很难被认可。此外，测试报告中不同化合物的活性数据差异并不一定证明权利要求保护的化合物不能达到所述技术效果，进而使得在判断化合物是否能够解决该发明所要解决的技术问题的最低活性标准无法明确时，差异化的活性数据同样难以实质性说明问题。也就是说，以马库什权利要求不符合专利法第26条4款的规定即权利要求得不到说明书支持作为无效理由，在无效阶段较难直接举证。结合上述无效案例，从马库什权利要求应得到说明书支持的角度聚焦涉及马库什化合物申请文件说明书及权利要求书的撰写，如何在确保满足专利法相关规定的情况下为申请人争取更大的权益，笔者认为应关注以下撰写要求与注意事项：1、发明内容
由于马库什化合物往往会涉及到多种变量（可称为一级变量），且对该多种变量进行描述/限定时可能还会进一步引入其他变量（可称为二级变量），因此，发明内容中需要从各变量的限定以及各变量的不同组合方式等多个角度对权利要求所主张保护的范围作进一步解释说明，其内容应包括：
(2)针对各变量（包括一级变量和二级变量）可选范围中的优选情形进行多梯度的描述及例举，并尽量披露各梯度中该变量优选范围所对应化合物群的结构共性；针对实施例中已具体涉及到的各变量的具体选择情形，说明书应加以重点概括及例举。(3)当通式结构中包括的变量较多，或者某些变量主张的可选范围较宽，进而使得本领域技术人员可能难以确定权利要求的边界和范围时，应依据对取代基的结构共性和/或不同化合物对应的活性数据的分析，在说明书中进一步将具备结构共性和/或基本相同活性程度的多种情形进行合理的分组概括并加以解读。(4)对于各变量的组合方式，比如固定某个（些）变量后针对其他变量的可选范围及组合方式，说明书中应进行多梯度的描述及例举（尤其是依据实施例的记载可概况得到的各种情形）。(5)对于实施例所涉及的具体化合物，说明书中应进行一般性说明，尤其针对说明书中给出了制备方法、表征信息及效果数据的具体结构，应酌情在说明书中作为优选结构例举。依据实施例在申请文件中所起的作用，可将马库什化合物申请中的实施例分为制备实施例（即披露了相关化合物的制备过程及表征信息的具体实施方式）、效果实施例（即给出了相关化合物对应的活性数据的具体实施方式）及表格实施例（即仅在表格中简单示意了化合物结构的具体实施方式）三种类型，具体记载应达到本领域技术人员足以实施的程度，使本领域技术人员根据说明书记载，能制备得到所述具体化合物且确信其具备相应的用途和/或效果。针对不同类型的实施例，撰写时应注意如下几点：
(1)制备实施例
基于说明书充分公开等要求，说明书中应提供尽可能多的制备实施例，尤其针对分组概括的情形，每组均应给出代表性制备实施例，使得本领域技术人员能够依据该代表性制备实施例的记载，能够合理预期通过简单的原料替换或对合成路线的常规性调整等即可制备得到同一类属/结构相似的同组其他化合物。
(2)效果实施例
基于现有技术中对此类化合物构效关系的认知，考虑到医药化学领域较强的不可预见性，说明书中应提供尽可能多的效果实施例以验证各具体化合物的效果，尤其针对分组概括的情形，每组均应给出代表性效果实施例，使得本领域技术人员能够依据该代表性效果实施例的记载，能够合理预期同一类属/结构相似的其他化合物也能实现相同或基本相当的技术效果，解决该申请声称的技术问题。
而考虑到不同化合物往往对应的活性数据不同，且证实特定技术问题已被解决的技术效果可能涉及多个方面/多项指标参数，在提供效果实施例时需注意，判断相关化合物是否能够作为该申请有效结构的标准，并非是活性数据的相对优劣或技术效果，或指标参数的覆盖全面性，而是站位于本领域技术人员，以相关化合物是否能够解决本申请声称要解决的技术问题作为判断基准。
(3)表格实施例
马库什权利要求需要有足够的实施例和实验数据来支持权利要求范围的宽度，当无法提供更多制备实施例和活性实施例时，也可通过表格实施例的形式在说明书中简单例举。在无相反证据能够表明相关结构无法得到的情况下，表格实施例的记载对于马库什权利要求的保护范围也能起到一定的支持作用，当表格实施例所列举的结构与制备实施例、效果实施例所对应化合物之间具有能够决定活性的结构共性时尤其如此。1、权利要求主张保护范围的设定要与该发明充分公开的技术内容及其相对于现有技术实际做出的技术贡献相匹配，由于一项概括不适当的马库什权利要求被授权后，具体化合物得不到说明书的支持也可能成为无效理由以及专利侵权审诉讼中被控侵权人的抗辩理由，因此，明显得不到说明书支持的部分具体化合物不应当概括到权利要求的保护范围之内，或至少在某个（些）从属权利要求中得以排除。
2、通式结构必须清楚、准确，包括结构式中原子存在的类型和它们之间的键的性质，所有的变量都必须有清晰的指代，使得本领域技术人员依据变量的具体指示，可以认定其对应的具体结构。
3、在一个马库什结构式中可相互替代的并列技术要素（主要是取代基）应当是等效的，不存在上下位关系，且当用某种方法将可相互替代的不同取代基连接到化合物主体上后会产生基本相同的特性和用途。
4、将具备结构共性和/或基本相同活性程度的多种情形进行合理的分组概括以对权利要求进行更合理的布局。
5、对通式结构中某一具体变量而言，在其最上位的概括和最下位的具体基团之间需充分、合理地设置足够多的中间层次。该中间层次的设置则需要结合说明书中所记载的表格实施例、制备实施例及活性实施例的数量（尤其是活性实施例）以及对应的效果数据。一般而言，实施例越多，效果数据之间差异越大，需要细化的中间层次也就应当越多，如此一方面能够为实审阶段和分案时提供更加灵活的修改依据，另一方面，在无效程序中，当独立权利要求无法实现预期修改的情况下，可以利用从属权利要求来构建多重防线以保障其权利稳定性。
6、将说明书中所公开的具体化合物撰写为从属权利要求以提高专利权的稳定性，同时为无效程序中的修改保留修改空间。
此外，涉及马库什化合物申请文件撰写时可能会涉及申请人需要将个别优选结构作为技术秘密隐藏的特殊情形，该特殊情形下申请文件的撰写对代理师在技术（即有机化学）及法条上的理解与掌握程度提出了更高的要求。撰写权利要求书和说明书时，代理师需合理把握好充分公开与技术秘密之间的平衡，一方面应围绕该待隐藏的化合物构建不同的保护梯度，确保该化合物能够落入一个或多个权利要求所主张的保护范围内，同时说明书中对于相关权利要求主张的保护范围尽量展开说明；另一方面，说明书中应尽量明确记载或隐含披露待隐藏化合物和结构相近且充分公开化合物之间的共性技术信息，使得本领域技术人员依据申请文件中所充分公开的某一（些）化合物的记载能够合理预期作为技术秘密保留的特定化合物同样能够制备出来并能够解决该申请所要解决的技术问题。
