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关于在中国化学领域如何后补实验数据的问题

 北京路浩知识产权代理有限公司    张晶 刘成春(原文刊载于《北京知识产权》2013年第三期32-36)

【摘 要】  在涉及化学领域的发明专利申请的审查意见通知书中,经常遇到审查员引用对比文件评述发明不具备创造性的情形,而该对比文件往往与申请人在申请文件中认为的最接近的现有技术不同。由于化学领域的发明是否具备创造性经常需要通过实验效果加以验证,因此为了克服创造性问题,申请人经常会考虑在答复时补交相关的试验数据。在此通过几个案例来说明在化学领域专利申请的创造性答复中什么情况下需要提供实验数据以及应该提供什么样的实验数据。

【目 次】

        1. 法律依据
        2. 案例分析
        2.1 涉及药物组合物的发明
        2.2 涉及衍生物的制备方法
        2.3 涉及组合物发明

3. 结论

1. 法律依据

《专利法》第二十二条第三款: 发明的创造性,是指与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。发明具有突出的实质性特点,是指对所属技术领域的技术人员来说,发明相对于现有技术是非显而易见的。发明具有显著的进步,主要是指发明具有有益的技术效果1)。

如果发明与现有技术相比具有预料不到的技术效果,一方面说明发明具有显著的进步,同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的,具有突出的实质性特点,该发明具备创造性。由于化学领域的特殊性,证明发明具有预料不到的效果从而具备创造性在大多数情况下需要依赖于实验的证实。所以对于发明而言,发明的新的用途或效果不应当仅是一个概括的说明,而应当由令人信服的试验结果来证明。特别是在申请人以新的用途或效果克服了偏见来证明发明的创造性时更是这样,其理由是,化学领域属于试验科学领域,发明的效果通常必须通过试验证明才能被承认,而不能仅凭主观推断或预测2)。

基于上述相同的理由,对补充效果数据也应谨慎处理,原则上讲,凡是原申请文件已充分公开,所述技术领域的技术人员可以相信或推知的效果,可以允许以试验数据为证明手段加以证明,并以此作为判断创造性的依据。

然而,如果新补充的效果数据是用来证明新的效果,而这一效果是本领域技术人员由原申请文件中不能推知的,例如新物质或已知物质的意外效果或者组合物的协同作用等,则新补充的证据是不能在该申请中予以承认和考虑的。原因是加入新的效果有可能产生一项新的用途发明,因此已经超出了本发明说明书和权利要求书记载的范围3)。

以下通过结合具体案例说明提供实验数据的重要性并分析了如何根据发明所要解决的技术问题提供实验数据。

2. 案例分析

2.1 涉及药物组合物的发明

修改后的权利要求1的内容如下:

“用于口服应用的包含高至250mg氨基烷基-1,1-二膦酸衍生物或其生理学上安全的盐作为活性物质的药物组合物,其中的片芯由以下物质组成:

        30.0至36.0%的活性物质
        3.0至6.0%重量的粘合剂;
        39.6至59.4%重量的填充剂;
        4.5至5.5%重量的崩解剂;
        1.8至2.2%重量的润滑剂; 和
        0.9至1.1%重量的流动调节剂”。

审查意见内容:

审查员在第二次审查意见通知书中指出,对比文件1公开了一种口服应用的药物组合物,具体公开了一种片剂,包含以下重量组份:活性组份伊班膦酸钠50mg,占组合物的26.93%,粘合剂羟丙基甲基纤维素5.00mg,占组合物的2.52 %,填充剂乳糖113.80mg,占组合物的57.33%、微晶纤维素7.50mg,占组合物的3.78%,崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮13.75mg,占组合物的6.93%,润滑剂硬脂酸5.00mg,占组合物的2.5%,对比文件1的活性成分绝对含量落入权利要求1的保护范围内。权利要求1与对比文件1的区别在于:1)权利要求1的组分还包括流动调节剂;2)组分的组成含量不同。本申请实际要解决的技术问题是通过调整辅料制备得到二膦酸类片剂组合物。对于本领域技术人员来说,在片剂制备过程中根据颗粒性质加入流动调节剂是常规技术手段,而根据制剂制备的要求,在对比文件1的基础上,选择调整组合物中各组分的比例得到权利要求l的技术方案也是本领域技术人员的常规技术手段,因此,本领域技术人员在对比文件1的基础上得到权利要求l的技术方案是显而易见的,权利要求1相对于对比文件l 无突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。

事实认定:

首先,在审查员所认定的最接近的现有技术的基础上来确定权利要求1的技术方案与对比文件1的区别。为了更加直观,将权利要求1的产品与对比文件1中的片剂以列表的方式进行对比:

其中,可以看出如下区别,①本申请权利要求1所述药物组合物中,粘合剂含量占片芯的4.0-6.0%;而对比文件1中公开的片剂中,含有至多2.5%的粘合剂。②本申请权利要求1所述药物组合物中,崩解剂内加在片芯中;而对比文件1中公开的片剂中,崩解剂是作为外相添加的。

其次,判断这种区别是否是显而易见的,是否为本发明带来了预料不到的技术效果。根据申请人所提供的对现有技术的分析可知,尽管对比文件1声称活性物质在给药剂型中的比例可以高达总量的95%,但是自对比文件1于2001年10月24日公开以来,包括对比文件1在内的现有技术文献,从未真正制备出所谓的氨基烷基-1,1-二膦酸衍生物含量高达95%的药物组合物,更没有关于这种药物组合物的稳定性的记载。相反,本申请权利要求1所述的口服药物组合物由于上述区别技术特征(特别是粘合剂含量高+崩解剂内加),实现了“就温度和湿度而言在存储中的稳定性增加”的技术效果。

答复手段: 意见陈述并提供相关证据

在答复审查意见时, 首先向审查员指出权利要求1的技术方案与对比文件1所公开的内容的区别技术特征,然后指出所述区别技术特征所带来的上述意外技术效果。同时,为了证实所述的意外技术效果,向审查员提供相关的实验数据,以比较随着温度、相对湿度和存储时间的变化,按照对比文件1的方案制备的片剂和按照权利要求1的方案制备的片剂是否发生开裂现象。在申请人提供的数据中证实,随着温度升高、相对湿度增大、存储时间延长,按照对比文件1的方案制备的膜包衣片剂均会发生开裂现象,而采用权利要求1的方案制备的膜包衣片剂在所有测试的包装材料的情况下、在所有测试的存储条件下均无裂缝产生,证实了其具有明显更好的稳定性。

2.2 涉及衍生物的制备方法

权利要求1的内容如下:

1、一种制备式(I)所示1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法,该方法包括在式(IV)所示化合物存在下,将式(II)所示的2-酰基化丙烯酸衍生物与式(Ⅲ)所示的N-烷基肼反应,

审查意见内容:

权利要求1请求制备一种式(I)所示1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。对比文件1(CN101133031A)公开了一种1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯(相当于本申请的式(I)所示的1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物)的制造方法(参见权1):该方法在碱的存在下,且在水溶剂中或水与有机溶剂的混合溶剂中,通过同式(1)表示的2-烷氧基亚甲基氟代酰基乙酸酯(相当于本申请的式(II)所示的2-酰基化丙烯酸衍生物)与通式(2)所示的肼类(相当于本申请的式(III)所示的N-烷基肼)反应,制备通式(3)所示的1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯,操作简便、安全,高收率且高选择性。同时对比文件1还公开了甲基肼、丙基肼或异丁基肼与2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯或2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯反应制备1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的具体方法(参见实施例1-28)。由此可见,权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比,其区别在于:权利要求1中存在式(IV)所示的化合物,而对比文件1中不存在上述化合物。但是,对所述技术领域的技术人员而言,这种改变是显而易见的,它没有给该方法带来任何意想不到的技术效果,因此,权利要求1不具备创造性。类似的,权利要求2-9也不具备创造性。

答复手段: 意见陈述并提供相关证据

在答复审查意见时,首先向审查员指出权利要求1的技术方案与对比文件1所公开的内容的区别技术特征,说明向反应混合物中加入羰基化合物不是“仅添加”,也不是“任意的”。然后指出所述区别技术特征所带来的意外技术效果。同时,为了证实所述的意外技术效果,向审查员提供相关的实验数据以证明本发明方法的区域选择性(参见证据1的实施例1和2),试验证实:

D1给出的收率和选择性在实验室中无法再现。在实验室中,收率低于50-70%,而且也未见8:2的选择性。D1所述方法的另一个问题是使用NaOH。从而酯被皂化成醇,附带产生的酸必须通过洗涤从混合物中除去。根据D1指示在实验室进行的两个比较例试验显示,在反应条件下,酯被皂化且收率因此降低。显示选择性大大减小,且发现错误的异构体主要存在于水相。基于目标分子的收率更小(参见证据1的比较例1和2)。从而证实了权利要求1相对于对比文件D1具有更好的收率和稳定性。

2.3 涉及组合物发明

修改后的权利要求1的内容如下:

1、一种促骨再生组合物,其包括:

        脱钙骨基质;
        羧甲基纤维素/甘油凝胶载体
        其中,
        羧甲基纤维素的浓度相对于羧甲基纤维素/甘油凝胶载体水溶液为3%-8%;
        甘油的浓度相对于羧甲基纤维素/甘油凝胶载体水溶液为20%-90%;
        脱钙骨基质的浓度相对于促骨再生组合物的总量为30%到90%。

审查意见内容:

对比文件1(US5510396A,参见权利要求5)公开了一种成骨组合物,含有脱钙骨颗粒,载体选自甘油。权利要求1与对比文件1的区别在于:(1)权利要求1的技术方案中还含有羧甲基纤维素,实际解决的技术问题是增粘;(2)限定了羧甲基纤维素、甘油以及脱钙骨基质的浓度,解决的技术问题是得到具体浓度的技术方案。

对比文件1(参见第5栏第3段)教导了羧甲基纤维素可以作为增粘剂与载体结合,对比文件2(参见权利要求2)教导了脱钙骨的含量是5-90%的技术方案。因此本领域技术人员在对比文件1的基础上,需要解决增粘的问题时,会想到根据对比文件1的教导,加入羧甲基纤维素来解决;需要解决得到具体浓度的技术方案的问题时,会想到根据对比文件1的教导的脱钙骨含量,通过常规实验确定载体和增粘剂的含量,显而易见地得到权利要求1的技术方案,而且说明书不能证明权利要求1的技术方案产生了任何预料不到的技术效果,权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步,不符合专利法第22条第3款的规定。

答复手段: 意见陈述并提供相关证据

在答复审查意见时,首先向审查员指出权利要求1的技术方案与对比文件1所公开的内容的区别技术特征,然后指出所述区别技术特征所带来的意外技术效果。同时,为了证实所述的意外技术效果,向审查员提供相关的实验数据,说明本发明尤其是以使用羧甲基纤维素保持脱钙骨基质颗粒的大小为目的,并提供了辐射前后的脱钙骨基质颗粒的尺寸比较示意图,证明由于辐射,小尺寸的脱钙骨基质颗粒增多。这导致骨诱导能力比现有脱钙骨基质颗粒时期望获得的骨诱导能力低。另外,确认辐射之前的脱钙骨基质颗粒的中等尺寸为223um,照射后减少为203。单纯从数值看似乎差异不大,但考虑到一个动物细胞的尺寸为0.5-10um,可以认为细胞的生长概率也随之减少。

后续审查结果

在后续的审查意见通知书中,审查员给出了这样的审查意见:本申请说明书中未对上述效果提供任何试验数据,该意见通知书中提供的申请日后补交的实验数据不予接受。

事实上,本发明的说明书中,只是提到了使用羧甲基纤维素保持脱钙骨基质颗粒的大小,但是没有记载了辐射前后的脱钙骨基质颗粒的尺寸比较等具体实验数据。

3. 结论

综上所述,发明的技术效果以及说明书中是否有相应的实验证据支持对于判断发明是否具备创造性具有重要的意义。在对审查意见通知书的答复中,在特定情况下,申请人可以提供实验数据说明本发明的技术方案相对于对比文件取得了预想不到的技术效果。

对于涉及药物组合物的发明而言,如果审查员认为本发明权利要求1的技术方案与对比文件所公开的内容的区别技术特征是本领域技术人员的常规技术手段,从而否定其创造性。申请人在确认审查员对所述区别技术特征的认定是否正确的同时,可向其提供相关的实验数据,说明所述区别技术特征带来了预想不到的技术效果。

对于衍生物的制备方法发明而言,如果审查员认为本发明权利要求1相对于对比文件1增加的区别技术特征对所述技术领域的技术人员而言是显而易见的。申请人可向审查员指出权利要求1的技术方案与对比文件1所公开的内容的区别技术特征,说明该区别技术特征的增加不是“任选的”,也不是“任意的”,然后向审查员提供相关的实验数据以证明本所述区别技术特征所带来的意外技术效果。

需要特别指出的是,对于审查员提出的不具备创造性的审查意见,如果申请人提供了证明请求保护的主题具有预料不到的用途或者使用效果的实验证据,该证据应当是对比实验证据,并且其应当是针对原申请文件中明确记载且给出了相应实验数据的技术效果。如果原说明书中没有效果实验证明发明某个方面或某种程度的技术效果,则即使说明书中对该技术效果给出了结论性或断言性的描述(例如案例2.3),审查员也往往不会接受申请人在申请日后或答复审查意见时提供的实验数据或效果实施例以证明上述技术效果。此外,对比试验应该在请求保护的发明与最接近的现有技术之间进行4)。


 注记

 1)  中华人民共和国国家知识产权局,中华人民共和国专利法,第4页 (2008)
      2)  中华人民共和国国家知识产权局,专利审查指南,第143-184页 (2009)
      3)  张清奎,化学领域发明专利申请文件的撰写与审查,第110-111页 (2004)
      4)  张清奎,专利审查实践论,第357-359页 (2013)


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